醫藥研究新進展！唑來膦酸：高效治療骨質疏松與骨轉移的最新研究

骨質疏松癥（osteoporosis，OP），作為一種代謝性骨病，以骨量減少、骨組織微結構遭破壞為特點，進而致使骨脆性增加，極易引發骨折。其主要臨床表現涵蓋疼痛（尤以腰背疼痛最為常見）、駝背、身高變矮以及骨折。在我國，50 歲以上人群里，女性骨質疏松癥患病率達 20.7%，男性則為 14.4% 。由于骨質疏松發病率頗高，且早期癥狀往往隱匿，因而被稱作 “靜悄悄的流行病”。
談及骨質疏松的治療，時至今日，不少人依舊認為僅靠 “補鈣” 就行。實則不然，補充鈣劑與維生素 D 僅僅是骨質疏松癥治療的基礎環節，眾多患者還需借助專門的抗骨質疏松藥物展開治療。
唑來膦酸可用于預防原發性骨折。已有研究表明，每年或每 18 個月靜脈輸注一次，能降低骨量減少和骨質疏松人群的骨折發生率，而且在長達 9 年的治療里，安全性良好。它作用持續時間長，單次 5mg 劑量，對骨密度和骨轉換的影響穩定，效果能持續超 5 年。即便停藥幾年，骨折風險依舊處于較低水平。
唑來膦酸（Zoledronic acid）屬于第三代雙膦酸鹽類藥物，由瑞士諾華制藥公司原研。諾華在醫藥研發領域地位舉足輕重，其研發的唑來膦酸在相關疾病治療中發揮著關鍵作用。唑來膦酸具備強大的骨結合力和抑制骨吸收的功效，靜脈注射后，能優先抵達骨代謝活躍的高骨轉化部位，通過抑制破骨細胞，實現對骨吸收的強力抑制，在雙膦酸鹽類抗骨質疏松藥物里，它效力最強、作用最持久。
唑來膦酸于 2000 年 10 月在加拿大首次上市，2001 年 8 月 20 日在美國上市，在我國，原研藥 2004 年獲批上市，2008 年，原研藥品注射用唑來膦酸濃溶液獲批。目前，唑來膦酸已獲得我國 CFDA 批準，可用于治療絕經后骨質疏松癥以及 Paget’s 病（變形性骨炎）；在國外部分國家，還被批準用于治療男性骨質疏松癥以及糖皮質激素誘發的骨質疏松癥。
與其他雙膦酸鹽相比，唑來膦酸對羥基磷灰石的親和力高，能優先被運到骨質破壞部位。臨床常用的唑來膦酸注射劑型，有密固達和擇泰兩種商品名。密固達每支 5mg，主要用于骨質疏松癥的治療；擇泰每支 4mg，主要用于惡性高鈣血癥、實體腫瘤骨轉移和多發性骨髓瘤引起的骨骼損害的治療。
近日，《新西蘭醫學雜志》發表的一項研究開展了一項為期10年的前瞻性、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，旨在確定唑來膦酸非常長間隔期輸注可否預防絕經后早期女性的脊椎骨折。文章表明，研究數據顯示，對于絕經后不久的女性來說，間歇性使用唑來膦酸或許是一種可行的預防骨折的策略。這為擔憂未來骨折風險或骨質流失的絕經早期女性，提供了頗具價值的臨床治療方案。
近日，《新西蘭醫學雜志》發表的一項研究開展了一項為期10年的前瞻性、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，旨在確定唑來膦酸非常長間隔期輸注可否預防絕經后早期女性的脊椎骨折。文章表明，研究數據顯示，對于絕經后不久的女性來說，間歇性使用唑來膦酸或許是一種可行的預防骨折的策略。這為擔憂未來骨折風險或骨質流失的絕經早期女性，提供了頗具價值的臨床治療方案。
該研究共計1054名參與者被隨機分配到唑來膦酸-唑來膦酸組（352人）、唑來膦酸-安慰劑組（351人）或安慰劑-安慰劑組（351人）；其中1003人（95.2%）完成了10年隨訪。以1:1:1比例將參與者隨機分成三組：
在基線和5年時接受5 mg唑來膦酸輸注（唑來膦酸-唑來膦酸組）
在基線時接受5 mg唑來膦酸，5年時接受生理鹽水（安慰劑）輸注（唑來膦酸-安慰劑組）
在基線和5年時接受生理鹽水輸注（安慰劑-安慰劑組）
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991 名女性（94.0%）至少拍攝兩張可評估脊柱 X 線照片。在新發形態測量學脊椎骨折（主要終點）發生率上，唑來膦酸 – 唑來膦酸組為 6.3%，唑來膦酸 – 安慰劑組為 6.6%，安慰劑 – 安慰劑組為 11.1%。多重填補脊椎骨折缺失數據后，與安慰劑 – 安慰劑組相比，唑來膦酸 – 唑來膦酸組相對危險度為 0.56，唑來膦酸 – 安慰劑組為 0.59。兩唑來膦酸組合并后，相對危險度為 0.58。為在 10 年內預防一名女性發生該骨折，唑來膦酸 – 唑來膦酸組和唑來膦酸 – 安慰劑組需治療人數分別為 21 人和 22 人。與唑來膦酸 – 安慰劑組相比，唑來膦酸 – 唑來膦酸組相對危險度為 0.94。

骨折發生率

5年時，每個唑來膦酸組與安慰劑-安慰劑組之間，全髖和脊柱骨礦物質密度變化百分比的差異為4.9~6.6個百分點。10年時，唑來膦酸-唑來膦酸組與安慰劑-安慰劑組之間，上述部位骨礦物質密度變化百分比的差異為7.4~8.8個百分點，唑來膦酸-安慰劑組與安慰劑-安慰劑組之間的差異為5.0~6.3個百分點，唑來膦酸-唑來膦酸組與唑來膦酸-安慰劑組之間的差異為2.4~2.5個百分點。

唑來膦酸對骨礦物質密度和骨轉換標志物的效應

結果表明，絕經后早期女性以非常長間隔期接受唑來膦酸輸注，有可能預防脊椎骨折。本試驗中觀察到的任何骨折的相對危險度與在老年女性和骨折風險較高人群中使用唑來膦酸的試驗中觀察到的相對危險度相似。希望降低骨折風險的絕經后早期女性可以考慮每5年或每10年接受一次唑來膦酸的策略。
唑來膦酸的其他臨床應用
01 抑制骨吸收
唑來膦酸能抑制破骨細胞的活化與增生，以此減少骨吸收。它還能降低骨基質生長因子的釋放，或者抑制癌細胞與骨基質的粘附。由于唑來膦酸對骨有極高親和力，會優先轉運至骨形成或吸收加速的部位，一旦沉積在骨表面，便會被具有破骨功能的破骨細胞攝取，進而抑制破骨細胞對骨小梁的溶解與破壞，阻止腫瘤引發的溶骨性病變，減輕疼痛，降低骨轉移引發的高鈣血癥等并發癥的發生率。同時，唑來膦酸可通過抑制甲醛戊酸途徑、阻滯細胞周期，誘導破骨細胞和單核細胞前體細胞凋亡，實現抑制骨吸收的效果。
02 影響腫瘤進展
唑來膦酸能阻斷腫瘤產生的各類刺激因子誘導的鈣離子釋放，減緩骨轉移的發生和發展進程，還能致使某些腫瘤細胞死亡。此外，唑來膦酸具備直接的體內、外抗腫瘤活性。在體外實驗中，Witters LM 等人將 COX-2 抑制劑分別與唑來膦酸和紫杉醇聯合，作用于經 HER-2/neu 轉染的 MCF/18 細胞以及對照組的人乳腺癌細胞 MCF/neo，結果顯示，對兩個細胞系的抑制作用都有所增強，且呈現劑量依賴性。相較于 3 種藥物中任意兩種聯合使用，3 種藥物一起使用對細胞增長的抑制效果更佳，還能減輕藥物毒副作用。另有兩項體外實驗把唑來膦酸與紫杉醇、他莫昔芬、地塞米松等常規抗癌藥物聯合，發現唑來膦酸與這些藥物的促細胞凋亡作用相互協同，抗腫瘤效果強于單獨使用其中任何一種藥物。
03 抑制骨轉移
腫瘤骨轉移，是晚期惡性腫瘤患者常見的臨床并發癥，也是導致腫瘤患者死亡的重要因素。在癌癥患者中，25％ – 85％的人會出現骨轉移，乳腺癌、肺癌、腎癌、前列腺癌、食管癌等是最常見的原發腫瘤類型。癌癥患者往往會伴有不同程度的骨骼并發癥，像病理性骨折、高鈣血癥、脊髓壓迫、堿性磷酸酶升高以及疼痛等。
研究表明，唑來膦酸鈉針對接受來曲唑治療引發的骨代謝障礙，在早期防治上效果顯著，還能明顯抑制骨轉移的發生。另有相關研究指出，唑來膦酸鈉對化療后出現的骨丟失，治療效果令人滿意。
針對惡性腫瘤骨轉移，唑來膦酸聯合化療的療效要比單純使用化療更優。薛錚等人的研究結果不僅支持這一結論，還表明唑來膦酸聯合治療對溶骨灶具備一定的修復作用，聯合治療的修復率達到 26.7％，而單純放療僅為 6.7％；在抑制新發骨轉移灶方面，聯合治療的轉移率為 13.3％，單純放療則高達 43.3％ 。
綜上所述，唑來膦酸在骨質疏松癥治療與對抗腫瘤骨相關問題領域展現出卓越成效。無論是作為預防絕經后早期女性脊椎骨折的可行策略，還是在抑制骨吸收、影響腫瘤進展方面發揮的關鍵作用，都彰顯了其在臨床治療中的重要價值。